Hypothalamische Sättigungsregulation
- Genetische und epigenetische Ursachen von Adipositas
- Physiologie und Signalisierung des Melanocortin 4 Rezeptors (MC4R)
- Medikamentöse Behandlung monogenetischer Adipositas mit dem MC4R-Agonisten Setmelanotide
- Stammzell-basierte Modelle von hypothalamischen Neuronen
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Forschungsschwerpunkt: Körpergewicht
Ein Schwerpunkt der Forschung Klinik für pädiatrische Endokrinologie ist die Entwicklung von neuen Therapiestrategien für Patienten mit monogener Adipositas (Fettleibigkeit). Für dieses Ziel ist ein besseres Verständnis insbesondere der zentralen Gewichtregulation im Gehirn (Hypothalamus) und die Identifikation von individuellen Risikofaktoren notwendig.
Zusammenarbeit mit Institut für experimentelle pädiatrische Endokrinologie
Die Forschung zur hypothalamischen Gewichtsregulation geschieht in enger Kooperation mit Prof. Heike Biebermann (Institut für. exp. päd. Endokrinologie). Insbesondere im Hinblick auf G-Protein gekoppelte Rezeptoren, wie z.B. dem Melanokortin 4 Rezeptor, forschen die Arbeitsgruppen von Peter Kühnen und Heike Biebermann gemeinsam.
Monogene Adipositas
Genetische Störungen, die zu schwer behandelbarem, starkem Übergewicht führen, sind im Zentrum der Forschungsarbeiten der AG Kühnen / Biebermann. Für die Sättigungsregulation im Hypothalamus spielt vor allem der Leptin-Melanokortin-Signalweg eine entscheidende Rolle. Genetische Mutationen innerhalb dieses Signalwegs (z.B. LEP, LEPR, POMC, MC4R) führen zu schwerer, früheinsetzender Adipositas. Patienten werden mit neuesten Methoden (Next-Generation-Sequencing) identifiziert und die spezifischen Mutationen im funktionell im Labor charakterisiert. Diese Arbeiten sind die Grundlage zur Entwicklung adäquater Therapiekonzepte.
G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR) in der Appetitregulation
Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich seit vielen Jahren mit der Rolle von G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR) in der Appetitregulation. Hier stellt ein besonderer Fokus der Melanokortin 4 Rezeptor (MC4R) dar. In unserem Institut sind alle Methoden zur Untersuchung der Oberflächenexpression, Signalisierung, beta-Arrestin Rekrutierung sowie GPCR Interaktionen etabliert. Eine umfängliche Untersuchung aller Eigenschaften eines GPCRs ist die Voraussetzung für die Entwicklung von spezifischen, nebenwirkungsarmen Medikamenten gegen Adipositas.
https://research.uni-leipzig.de/sfb1423/b02-biebermann-kuehnen/
Epigenetische Regulation des Körpergewichts
Abgesehen von genetischen Varianten spielen epigenetische Regulationsmechanismen wie beispielsweise die DNA Methylierung eine besondere Bedeutung für die Entwicklung von Erkrankungen. Dabei wurden epigenetische Varianten identifiziert, die das individuelle Risiko für die Entwicklung von Erkrankungen wie z.B. Adipositas beeinflussen. Hierbei wird insbesondere untersucht, in wie weit Variabilität der DNA Methylierung z.B. in besonderen Regionen (sogenannten metastabilen Epiallelen) sich auf die Ausprägung eines Phänotyps auswirkt. Die hypothalamische Sättigungskontrolle beruht maßgeblich auf dem Leptin-Melanokortin-Signalweg, bei dem auch das Pro-Opiomelanokortin Gen (POMC) eine zentrale Rolle spielt. POMC kodiert für verschiedene Melanokortine (a-/b-MSH), die als Sättigungsbotenstoff im Hypothalamus wirken. Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe konnten zeigen, dass eine vermehrte DNA-Methylierung des POMC Gens mit einem erhöhten individuellen BMI assoziiert ist. Adipöse Kinder und Erwachsene zeigen eine höhere POMC Methylierung als normalgewichtige Personen. Die individuelle POMC DNA Methylierung wird dabei am ehesten in der frühen Embryonalphase in utero etabliert. Dabei zeigte sich eine Korrelation zwischen der Höhe der POMC Methylierung und den Konzentrationen von Carbon1 (C-1)-Metaboliten zum Zeitpunkt der Konzeption im Blut der Mutter.
Für das Projekt e-VarEndo konnte Prof. Kühnen 2022 einen Consolidator Grant des Europäischen Forschungsrates (ERC) einwerben. Mit dem Forschungsprojekt sollen neue Erkenntnisse gewonnen werden, wie die individuelle Variabilität epigenetischer Modifikationen das Risiko für die Entwicklung von metabolischen Erkrankungen wie Adipositas beeinflusst. Mit weiteren Erkenntnissen über die epigenetischen Risikoprofile möchte das Team um Prof. Kühnen zu einem besseren Verständnis der Regulation des Körpergewichts beitragen. Idealerweise lassen sich darauf aufbauend neue Ansätze für die Therapie adipöser Personen und optimierte Präventionsangebote ableiten.
Ausgewählte Publikationen
Originalarbeiten:
Lechner L, Opitz R, Silver MJ, Krabusch PM, Prentice AM, Field MS, Stachelscheid H, Leitão E, Schröder C, Fernandez Vallone V, Horsthemke B, Jöckel KH, Schmidt B, Nöthen MM, Hoffmann P, Herms S, Kleyn PW, Megges M, Blume-Peytavi U, Weiss K, Mai K, Blankenstein O, Obermayer B, Wiegand S, Kühnen P. Early-set POMC methylation variability is accompanied by increased risk for obesity and is addressable by MC4R agonist treatment. Sci Transl Med. 2023 Jul 19;15(705):eadg1659. doi: 10.1126/scitranslmed.adg1659. Epub 2023 Jul 19. PMID: 37467315.
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Heyder NA, Kleinau G, Speck D, Schmidt A, Paisdzior S, Szczepek M, Bauer B, Koch A, Gallandi M, Kwiatkowski D, Bürger J, Mielke T, Beck-Sickinger AG, Hildebrand PW, Spahn CMT, Hilger D, Schacherl M, Biebermann H, Hilal T, Kühnen P, Kobilka BK, Scheerer P. Structures of active melanocortin-4 receptor-Gs-protein complexes with NDP-α-MSH and setmelanotide. Cell Res. 2021 Nov;31(11):1176-1189. doi: 10.1038/s41422-021-00569-8. Epub 2021 Sep 24. PMID: 34561620; PMCID: PMC8563958.
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Puder L, Roth S, Krabusch P, Wiegand S, Opitz R, Bald M, Flück C, Schulz E, Voss E, Markó L, Linz P, Berger F, Müller DN, Kuehne T, Litt MJ, Cone RD, Kühnen P, Kelm M. Cardiac Phenotype and Tissue Sodium Content in Adolescents With Defects in the Melanocortin System. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Aug 18;106(9):2606-2616. doi: 10.1210/clinem/dgab368. PMID: 34036349; PMCID: PMC8372645.
Clément K, van den Akker E, Argente J, Bahm A, Chung WK, Connors H, De Waele K, Farooqi IS, Gonneau-Lejeune J, Gordon G, Kohlsdorf K, Poitou C, Puder L, Swain J, Stewart M, Yuan G, Wabitsch M, Kühnen P; Setmelanotide POMC and LEPR Phase 3 Trial Investigators. Efficacy and safety of setmelanotide, an MC4R agonist, in individuals with severe obesity due to LEPR or POMC deficiency: single-arm, open-label, multicentre, phase 3 trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Dec;8(12):960-970. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30364-8. Epub 2020 Oct 30. PMID: 33137293.
Clément K, Biebermann H, Farooqi IS, Van der Ploeg L, Wolters B, Poitou C, Puder L, Fiedorek F, Gottesdiener K, Kleinau G, Heyder N, Scheerer P, Blume-Peytavi U, Jahnke I, Sharma S, Mokrosinski J, Wiegand S, Müller A, Weiß K, Mai K, Spranger J, Grüters A, Blankenstein O, Krude H, Kühnen P. MC4R agonism promotes durable weight loss in patients with leptin receptor deficiency. Nat Med. 2018 May;24(5):551-555. doi: 10.1038/s41591-018-0015-9. Epub 2018 May 7. PMID: 29736023.
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Reviews:
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Candler T, Kühnen P, Prentice AM, Silver M. Epigenetic regulation of POMC; implications for nutritional programming, obesity and metabolic disease. Front Neuroendocrinol. 2019 Jul;54:100773. doi: 10.1016/j.yfrne.2019.100773. Epub 2019 Jul 22. PMID: 31344387.