Schilddrüsenhormone im Gehirn
Um die pathophysiologischen Mechanismen möglichst genau zu untersuchen, werden modernste Techniken wie humane Gehirnorganoid-Modelle und scRNA-sequencing verwendet.
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Hintergrund
Schilddrüsenhormone sind essenzielle Signalstoffe für die Entwicklung des Nervensystems. Die klinische Relevanz einer ungestörten Schilddrüsenhormonwirkung zeigt sich sehr deutlich in der komplexen neurologischen Symptomatik von Patienten die während früher Entwicklungsphasen entweder einem Schilddrüsenhormonmangel oder einer gestörten Schilddrüsenhormonsignalisierung ausgesetzt waren. Wie wirken nun diese Hormone während der Gehirnentwicklung? Studien in verschiedenen Tiermodellen deuten auf eine unerwartet große Vielzahl durch Schilddrüsenhormone regulierter zellulärer Prozessen hin. Prominente Beispiele reichen von der Proliferation neuronaler Vorläuferzellen und der Migration von neugeborenen Neuronen bis hin zur Neuronenreifung, Synapsenbildung und Myelinisierung. Da Nagetiermodelle jedoch die in Patienten beobachteten neurologischen Probleme oftmals nur unzureichend widerspiegeln, stellt sich weiterhin die Frage in welche zentralen Prozesse die Schilddrüsenhormone während der menschlichen neuronalen Entwicklung regulierend eingreifen.
Zusammenarbeit mit Institut für experimentelle pädiatrische Endokrinologie
Die Forschung zur Wirkung von Schilddrüsenhormonen im Gehirn entsteht durch enge Zusammenarbeit mit Dr. Robert Opitz (Institut für exp. päd. Endokrinologe).
Zielsetzung
Eines der Hauptziele unserer Forschung besteht daher darin unter Verwendung von neuen Zellkulturmodellen die Wirkung von Schilddrüsenhormonen insbesondere im menschlichen Gehirn besser zu verstehen. Ein Schwerpunkt unserer Arbeiten liegt hierbei auf der embryonalen Entwicklung der Großhirnrinde, jener Hirnregion, welche im Verlauf der Primatenevolution eine massive Expansion an Größe und Komplexität erfahren hat. Um die Entwicklung des gyrencephalen menschlichen Kortex zu modellieren, verwenden wir aus humanen Stammzellen gewonnene zerebrale Organoide. Diese dreidimensionalen Zellkulturmodelle entwickeln sich unter Laborbedingungen aufgrund der Fähigkeit menschlicher Stammzellen, sich selbst in multizelluläre Strukturen zu organisieren, die dann wiederum eine Vielzahl struktureller, funktioneller und molekularer Aspekte der frühen Kortexentwicklung darstellen.
Methoden
Für die modellhafte Untersuchung genetisch bedingter Krankheiten des Schilddrüsenhormonsystems verwenden wir verschiedene CRISPR/Cas9-basierte Techniken, zum Beispiel um spezifische Patientenmutationen in Stammzelllinien einzuführen oder zu reparieren. Für die detaillierte Phänotypisierung der Kortexentwicklung in so gewonnenen isogenen Stammzelllinien kommen eine Vielzahl moderner Techniken zum Einsatz. Ziel ist hierbei vor allem zelluläre Veränderungen in Einzelzellauflösung zu erfassen.
- Immunofluorescence staining
- Single molecule fluorescence in situ hybridization
- Single cell and single nucleus RNA-seq
- Spatial transcriptomics (GeoMx, Slide-seq)
- Bulk and single cell ATAC-seq
- ChIP-seq and CUT & RUN-seq
- CRISPR/Cas genome editing and CRISPRi
Ausgewählte Publikationen
Originalarbeiten
Narumi S, Opitz R, Nagasaki K, Muroya K, Asakura Y, Adachi M, Abe K, Sugisawa C, Kühnen P, Ishii T, Nöthen MM, Krude H, Hasegawa T. GWAS of thyroid dysgenesis identifies a risk locus at 2q33.3 linked to regulation of Wnt signaling. Hum Mol Genet. 2022 Nov 28;31(23):3967-3974. doi: 10.1093/hmg/ddac093. PMID: 35535691; PMCID: PMC9703809.
Graffunder AS, Paisdzior S, Opitz R, Renko K, Kühnen P, Biebermann H. Design and Characterization of a Fluorescent Reporter Enabling Live-cell Monitoring of MCT8 Expression. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2022 Feb;130(2):134-140. doi: 10.1055/a-1522-8535. Epub 2021 Aug 5. PMID: 34352913.
Porst T, Johannes J, Gluschke H, Köhler R, Mehl S, Kühnen P, Renko K, Minich WB, Wiegand S, Schomburg L. Natural Autoimmunity to the Thyroid Hormone Monocarboxylate Transporters MCT8 and MCT10. Biomedicines. 2021 Apr 30;9(5):496. doi: 10.3390/biomedicines9050496. PMID: 33946552; PMCID: PMC8147215.
Wilpert NM, Krueger M, Opitz R, Sebinger D, Paisdzior S, Mages B, Schulz A, Spranger J, Wirth EK, Stachelscheid H, Mergenthaler P, Vajkoczy P, Krude H, Kühnen P, Bechmann I, Biebermann H. Spatiotemporal Changes of Cerebral Monocarboxylate Transporter 8 Expression. Thyroid. 2020 Sep;30(9):1366-1383. doi: 10.1089/thy.2019.0544. Epub 2020 Apr 17. PMID: 32143555.
Aleksander PE, Brückner-Spieler M, Stoehr AM, Lankes E, Kühnen P, Schnabel D, Ernert A, Stäblein W, Craig ME, Blankenstein O, Grüters A, Krude H. Mean High-Dose l-Thyroxine Treatment Is Efficient and Safe to Achieve a Normal IQ in Young Adult Patients With Congenital Hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Apr 1;103(4):1459-1469. doi: 10.1210/jc.2017-01937. PMID: 29325045.
Kuehnen P, Grueters A, Krude H. Two puzzling cases of thyroid dysgenesis. Horm Res. 2009 Jan;71 Suppl 1:93-7. doi: 10.1159/000178047. Epub 2009 Jan 21. PMID: 19153515.